Дофамин, химический посланник в мозге, в основном известен своей ролью в том, как мы испытываем удовольствие и вознаграждение. Однако новое исследование Фонда Шампалимо (CF) смещает центр внимания на решающее участие дофамина в движении, что имеет значение для нашего понимания и лечения симптомов болезни Паркинсона (БП).
Представьте себе ходьбу. Это то, что большинство трудоспособных людей делают, не задумываясь. Однако на самом деле это сложный процесс, в котором участвуют различные нервные и физиологические системы. БП — это состояние, при котором мозг медленно теряет определенные клетки, называемые дофаминовыми нейронами , что приводит к снижению силы и скорости движений.
Однако есть еще один важный аспект, который затрагивается: продолжительность действий. Человек с БП может не только двигаться медленнее, но и делать меньше шагов в ходе ходьбы или подхода, прежде чем остановиться. Это исследование показывает, что сигналы дофамина напрямую влияют на длину последовательностей движений, что приближает нас к открытию новых терапевтических целей для улучшения двигательной функции при БП.
«Дофамин наиболее тесно связан с вознаграждением и удовольствием, и его часто называют нейромедиатором хорошего самочувствия», — отмечает Марсело Мендонса, первый автор исследования, опубликованного в журнале Current Biology . «Но для людей с дефицитом дофамина и болезнью Паркинсона именно двигательные нарушения больше всего влияют на качество их жизни.
«Один аспект, который всегда интересовал нас, — это концепция латерализации. При БП симптомы проявляются асимметрично, часто начинаются с одной стороны тела раньше, чем с другой. В этом исследовании мы хотели изучить теорию о том, что дофаминовые клетки делают больше, чем просто мотивируют нас двигаться, они особенно усиливают движения на противоположной стороне нашего тела».
С этой целью исследователи разработали новую поведенческую задачу, которая требовала от свободно движущихся мышей поочередно нажимать на рычаг по одной лапе, чтобы получить награду (каплю сахарной воды). Чтобы понять, что происходит в мозге во время выполнения этой задачи, исследователи использовали однофотонную визуализацию, аналогично тому, как если бы мышам давали крошечный портативный микроскоп. Этот микроскоп был нацелен на компактную часть черной субстанции (SNc), богатую дофамином область глубоко внутри мозга, которая значительно поражается при БП, что позволило ученым видеть активность клеток мозга в режиме реального времени.
Они генетически сконструировали этих мышей так, чтобы их дофаминовые нейроны светились во время активности, используя специальный белок, светящийся под микроскопом. Это означало, что каждый раз, когда мышь собиралась пошевелить лапой или получала награду, ученые могли видеть, какие нейроны загорались и были в восторге от действия или награды.
Наблюдение за этими светящимися нейронами сделало открытия в буквальном смысле просветляющими. «В одной и той же области мозга смешались два типа дофаминовых нейронов», — отмечает Мендонса. «Некоторые нейроны становились активными, когда мышь собиралась двигаться, а другие загорались, когда мышь получала награду. Но что действительно привлекло наше внимание, так это то, как эти нейроны реагировали в зависимости от того, какую лапу использовала мышь».
Как дофамин выбирает сторону
Команда заметила, что нейроны, возбужденные движением, загораются сильнее, когда мышь использует лапу, противоположную наблюдаемой стороне мозга. Например, если они смотрели на правую часть мозга, нейроны были более активны, когда мышь использовала левую лапу, и наоборот. Копнув глубже, ученые обнаружили, что активность этих нейронов, связанных с движением, не только сигнализирует о начале движения, но также, по-видимому, кодирует или представляет длину последовательностей движений (количество нажатий рычага).
Мендонса уточняет: «Чем больше мышь собиралась нажимать на рычаг лапой, противоположной стороне мозга, которую мы наблюдали, тем более активными становились нейроны. Например, нейроны на правой стороне мозга становились более возбужденными, когда мышь использовала левой лапой, чтобы чаще нажимать на рычаг. Но когда мышь сильнее нажимала на рычаг правой лапой, эти нейроны не проявляли такого же увеличения возбуждения. Другими словами, эти нейроны заботятся не только о том, движется ли мышь, но и о том, движется ли мышь также о том, насколько они двигаются и на какой стороне тела».
Чтобы изучить, как потеря дофамина влияет на движение, исследователи использовали нейротоксин для избирательного уменьшения количества клеток, производящих дофамин, на одной стороне мозга мыши. Этот метод имитирует такие состояния, как болезнь Паркинсона, при которой уровень дофамина падает и движение становится затрудненным.
Сделав это, они смогли увидеть, насколько меньше дофамина меняет то, как мыши нажимают на рычаг любой лапой. Они обнаружили, что снижение дофамина на одной стороне приводило к меньшему количеству нажатий на рычаг лапой на противоположной стороне, в то время как лапа на той же стороне оставалась неизменной. Это предоставило дополнительные доказательства побочного влияния дофамина на движение.
Последствия и будущие направления
Руи Коста, старший автор исследования, утверждает: «Наши результаты показывают, что дофаминовые нейроны, связанные с движением, делают больше, чем просто обеспечивают общую мотивацию к движению — они могут, например, модулировать продолжительность последовательности движений в контралатеральной конечности. Напротив, Это показывает более сложную роль дофаминовых нейронов в движении, чем считалось ранее».
Коста говорит: «Различные симптомы, наблюдаемые у пациентов с БП, возможно, могут быть связаны с тем, какие дофаминовые нейроны потеряны — например, те, которые больше связаны с движением или с вознаграждением. Это потенциально может улучшить стратегии лечения заболевания, которые больше адаптированы к типу заболевания. дофаминовых нейронов, которые теряются, особенно теперь, когда мы знаем, что в мозге существуют различные типы генетически определенных дофаминовых нейронов».
