В исследовании, опубликованном в журнале Nature , исследователи из лаборатории доктора Чжу Шуцзя из Института нейробиологии, Центра передового опыта в области науки о мозге и интеллектуальных технологий Китайской академии наук (CAS), вместе с командой доктора Луо Чэна из Шанхайского института психологии. Materia Medica из CAS раскрыла структурную основу действия антидепрессанта кетамина на человеческие рецепторы N-метил-d-аспартата (NMDA). Открытие обеспечило структурную основу связывания кетамина и действия на человеческие рецепторы NMDA и проложило путь для будущей разработки антидепрессантов на основе кетамина.
Кетамин, новый антидепрессант быстрого действия, может быстро уменьшить основные симптомы депрессии и по-прежнему эффективен у пациентов с устойчивой к лечению депрессией. Это открытие - важнейший прорыв в области антидепрессантов. Однако кетамин может вызывать серьезные психотомиметические побочные эффекты, такие как диссоциативные эффекты, а также имеет потенциал злоупотребления в качестве рекреационного наркотика, что ограничивает его клиническое применение. Таким образом, растет научный и клинический интерес к разработке антидепрессантов быстрого действия с меньшим количеством побочных эффектов.
Предыдущие исследования показали, что кетамин, как блокатор пор рецептора NMDA, который является важным глутаматным ионным каналом в головном мозге, может ингибировать активность канала рецептора NMDA на постсинаптической мембране, чтобы регулировать синаптическую пластичность и дополнительно спасать вызванные стрессом потеря позвоночника в коре и гиппокампе. Таким образом, для разработки антидепрессантов на основе кетамина важно проиллюстрировать сайт связывания кетамина в рецепторе NMDA и структурную основу действия кетамина на рецептор NMDA.
В этом исследовании исследователи определили крио-ЭМ структуру человеческого рецептора GluN1-GluN2A NMDA в комплексе с кетамином и обнаружили карту электронной плотности кетамина в трансмембранном домене рецептора NMDA.
Результат подтвердил, что карман связывания кетамина находился в центральном вестибюле между затвором канала и фильтром селективности. Преддверие образовано гидрофобным валином (V644 в субъединицах GluN1) и лейцином (L642 в субъединицах GluN2A), а верхняя и нижняя части преддверия образованы полярными треонином и аспарагином соответственно.
Чтобы получить больше информации о взаимодействии между кетамином и остатками вокруг преддверия, они провели моделирование молекулярной динамики для расчета движения кетамина в сайте связывания.
Результат показал, что L642 в GluN2A вносит наибольший вклад в относительную энергию связывания во время связывания кетамина посредством гидрофобного взаимодействия, тогда как N616 в GluN1 образует водородную связь с кетамином среди трех аспарагинов внизу. Эти две аминокислоты, L642 в GluN2A и N616 в GluN1, были идентифицированы как ключевые остатки, образующие гидрофобное взаимодействие и водородную связь с кетамином, соответственно. Кроме того, мутации в этих двух ключевых остатках привели к снижению способности кетамина блокировать активность канала рецептора NMDA.
Это исследование раскрывает карман связывания кетамина в центральном вестибюле рецептора NMDA и дополнительно подтверждает, что гидрофобное взаимодействие L642 в GluN2A и водородная связь, образованная с N616 в GluN1, необходимы для стабилизации связывания кетамина в рецепторах NMDA. Это открытие проложило путь к будущей разработке антидепрессантов на основе кетамина .
Большое депрессивное расстройство затрагивает около 6-16% населения мира и даже приводит к самоубийству. Антидепрессанты, нацеленные на моноаминовую систему, требуют длительного лечения в течение недель или месяцев и неэффективны у одной трети пациентов.
