Medical card
A bad doctor treats the disease, a good doctor treats the cause of the disease.
  • гепатит
  • Недели беременности

    Беременность по неделям

  • Сколько живут с диагнозом рак
  • Как рыбий жир может уменьшить воспаление

Существующее лекарство может превратить связанные с опухолью макрофаги обратно в борцов с раком

2020-09-13 07:03:17

Форма клеточной коммуникации, называемая передачей сигналов hedgehog, жизненно важна для эмбрионального развития млекопитающих. Но аномально активированная передача сигналов hedgehog при нескольких типах рака, включая рак груди, способствует инвазии опухоли, ее распространению на другие органы и множественной лекарственной устойчивости.


Два года назад Лалита Шевде, доктор философии, и ее коллеги показали, что передача сигналов hedgehog играет важную роль в изменении иммунных компонентов микросреды опухоли . Теперь они сообщают, как аберрантная передача сигналов hedgehog для связанных с опухолью макрофагов - иммунных клеток, которые должны быть провоспалительными защитниками против роста опухоли - вместо этого превращает их в неагрессивные, иммунодепрессивные макрофаги, называемые макрофагами M2.


Эта передача сигналов через микросреду опухоли предполагает, что использование существующих, клинически одобренных ингибиторов передачи сигналов hedgehog может уменьшать опухолевые свойства ассоциированных с опухолью макрофагов M2 в микросреде опухоли. Повышенная инфильтрация иммуносупрессивных, альтернативно поляризованных макрофагов M2 связана с плохим прогнозом у онкологических больных.


«Привлекательность нацеливания на передачу сигналов hedgehog проистекает из доступности нескольких ингибиторов, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, которые уже используются в клинике, что делает их применимыми к различным типам опухолей», - сказал Шевде, профессор патологии Университета Алабамы в Бирмингеме. которая опубликовала свое исследование в журнале Cancer Research . «Наша работа подтверждает возможность того, что блокада ежа является многомерной по своему влиянию на перекалибровку метаболизма и, следовательно, на функции иммуносупрессивных макрофагов.


«Таким образом, ингибирование передачи сигналов hedgehog может иметь двойное преимущество: прямое воздействие на опухолевые клетки и изменение конфигурации иммунного микроокружения опухоли в иммуноактивированное состояние».


Макрофаги M1 и M2 имеют различные метаболические схемы, которые способствуют их выживанию и различным функциям в иммунном ответе. Макрофаги M1 обладают метаболизмом, который создает энергию за счет гликолиза, которого достаточно для их функций по уничтожению опухолей, в то время как макрофаги M2 используют окислительное фосфорилирование , что является гораздо более эффективным способом производства энергии, необходимой для их опухолевых функций.


Используя две модели опухолей молочной железы на мышах и обработав их ингибитором hedgehog Vismodegib, Шевде и его коллеги увидели заметный сдвиг в макрофагах, инфильтрирующих опухоль. Ингибитор значительно изменяет метаболизм макрофагов, особенно уменьшая поток по пути биосинтеза уридиндифосфата N-ацетилглюкозамина.


Это, в свою очередь, оказало влияние на фактор транскрипции STAT6, уменьшив его модификацию O-связанного-N-ацетилглюкозаминилирования (O-GlcNAc), сделав его более активным, что привело к повышенной экспрессии генов Arg1 и Cd206, которые имеют решающее значение для иммуносупрессивное состояние макрофагов М2. Повышенная активность STAT6 также приводит к повышенной экспрессии генов, которые изменяют метаболизм в сторону окисления жирных кислот для метаболически требующихся макрофагов M2.


Однако, когда ингибитор хэджхог приводил к снижению O-GlcNAc-модификации STAT6, метаболизм макрофагов и биоэнергетика сдвигались от окислительного фосфорилирования и окисления жирных кислот к гликолизу. Митохондрии - электростанции клетки - превратились из слитых митохондрий, типичных для клеток, использующих окисление жирных кислот, на фрагментированные митохондрии.


«Эти макрофаги, ингибированные hedgehog, напоминают воспалительные макрофаги M1, фенотипически характеризующиеся фрагментированными митохондриями», - сказал Шевде. «Это первый раз, когда было показано, что активность hedgehog регулирует метаболическое и биоэнергетическое программирование макрофагов, связанных с опухолью . Кроме того, наша работа предоставляет доказательства модуляции активности hedgehog и, следовательно, метаболизма макрофагов, для изменения пластичности макрофагов».


Передача сигналов Hedgehog включает так называемые белки hedgehog, которые связываются с клетками и инициируют сигнал внутри клетки. Этот сигнальный путь направляет развитие всех двусторонних животных во время эмбриогенеза. Первые два гена ежа были обнаружены в результате мутаций плодовых мух, из-за которых личинки плодовых мух выглядели короткими и колючими, как еж, поэтому они были названы в честь видов ежей: Desert hedgehog и Indian hedgehog . Третья мутация сделала муху похожей на персонажа видеоигры Sonic the Hedgehog, поэтому Sonic Hedgehog стал названием этого гена.

Оставьте комментарии и отзывы!

Используйте нормальные имена. Ваш комментарий будет опубликован после проверки.

(обязательно)