Нонсенс-опосредованный распад РНК, или NMD, представляет собой эволюционно консервативный молекулярный механизм, при котором деградируют потенциально дефектные матричные РНК или мРНК. Уменьшая ошибки в экспрессии генов, он служит механизмом контроля качества РНК и регуляции генов. Его нарушение может привести к неврологическим расстройствам, иммунным заболеваниям, раку и другим патологиям.
Группа ученых-биомедиков из Калифорнийского университета в Риверсайде разработала простой и надежный метод определения воздействия лекарств на НМД. Исследователи профилировали все текущие препараты, одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, для выявления модуляторов NMD, которые потенциально могут помочь в лечении сотен расстройств, связанных с NMD.
«Эти препараты, модулируя клеточную эффективность NMD, потенциально могут облегчить симптомы генетических нарушений, вызванных бессмысленными мутациями », — сказал Сика Чжэн, доцент биомедицинских наук в Медицинской школе, который руководил исследованием, опубликованным в журнале Molecular Therapy . - Нуклеиновые кислоты . «Два примера — мышечная дистрофия Дюшенна и кистозный фиброз».
Клетки имеют механизмы надзора за дефектными мРНК. Без этих механизмов, действующих в клеточном ядре и цитоплазме, могут возникнуть ошибки в синтезе белков. NMD является одним из наиболее изученных путей надзора за РНК. Термин «ерунда» в его названии относится к типу мутации. NMD играет важную роль в регуляции клеточного цикла, жизнеспособности клеток и реакции на повреждение ДНК. Он также служит барьером для вирусной инфекции.
«NMD разрушает аберрантные мРНК и предотвращает их экспрессию», — сказал Чжэн. «Более 20% моногенных заболеваний, а это означает сотни редких заболеваний, включая серповидно-клеточную анемию, связаны с генетическими мутациями, на которые непосредственно направлен NMD. Избыток аберрантных мРНК также играет роль в развитии болезни Лу Герига и миелодиспластических синдромов. Таким образом, модуляция NMD может помочь изменить исходы заболеваний. Некоторые модуляторы NMD, которые мы определили, могут быть протестированы на животных моделях вышеупомянутых заболеваний».
Чжэн объяснил, что современные препараты, одобренные FDA, не нацелены на НМД. Их влияние на клеточную активность NMD тщательно не изучалось. Для этого исследования Чжэн и его команда сначала разработали надежный чувствительный анализ или тест, названный анализом AS-NMD, который количественно измеряет клеточную активность NMD. Затем они получили библиотеку из 704 препаратов, одобренных FDA. Они обработали клетки каждым из этих препаратов и измерили клеточные ответы с помощью анализа AS-NMD.
«Мы хотели знать, можно ли использовать одобренные FDA препараты для модуляции NMD», — сказал он. «Поэтому мы обрабатывали клетки каждым лекарством, одобренным FDA, и проверяли, влияет ли это на клеточную активность NMD. Мы обнаружили, что одно лекарство оказывает сильное влияние на NMD, четыре лекарства оказывают слабое воздействие. Это стало возможным благодаря разработанному нами методу, без которого профилирование 704 наркотиков с таким уровнем точности было бы немыслимо. Старые методы либо слишком утомительны, либо недостаточно точны».
