Давно известно, что смерть от передозировки опиоидов вызывается нарушением дыхания, но фактический механизм, с помощью которого эти препараты подавляют дыхание, не был понят. Новое исследование ученых Солка выявило группу нейронов в стволе мозга, которая играет ключевую роль в этом процессе.
Результаты, опубликованные 8 июня в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences , показывают, как активация определенных рецепторов в этих нейронах вызывает индуцированное опиоидами угнетение дыхания, или OIRD, нарушенное дыхание, которое приводит к смерти от передозировки. Это также показывает, как блокирование этих рецепторов может вызвать реверсию OIRD.
«Механизм, лежащий в основе того, почему опиаты замедляют и подавляют ритм дыхания, полностью не охарактеризован», - говорит старший исследователь Сунг Хан, доцент Лаборатории пептидной биологии Фонда Клейтона Солка. «Эти знания могут стать отправной точкой для выбора лучших вариантов лечения OIRD».
В 2020 году в США было зарегистрировано более 93000 смертей от передозировки, из которых, по оценкам, 60 процентов были связаны с опиоидами, такими как фентанил. Опиоиды действуют путем связывания с белками нервных клеток (нейронов), называемых опиоидными рецепторами, и впоследствии ингибируют их активность. В настоящее время налоксон является единственным известным лекарством, блокирующим действие опиоидов и предотвращающим передозировку. Но у налоксона есть ограничения, в том числе непродолжительное действие, требующее многократного приема. Он также работает системно, блокируя опиоидные рецепторы по всему телу, включая те, которые контролируют боль.
Чтобы разработать более специфичные стратегии спасения OIRD, команда Хана приступила к поиску дыхательных нейронов в головном мозге, которые также несут опиоидные рецепторы. В новом исследовании исследователи идентифицировали группу нейронов, которые экспрессируют определенный тип опиоидного рецептора (мюопоидный рецептор) и расположены в центре модуляции дыхания в стволе мозга; затем они охарактеризовали роль этих нейронов в OIRD.
Они обнаружили, что у мышей, которые были генетически сконструированы с отсутствием опиоидных рецепторов в этих нейронах, не было нарушения дыхания при воздействии морфина, как у мышей в контрольной группе . Исследователи также обнаружили, что без введения опиоидов стимуляция этих рецепторов у контрольных мышей вызывала симптомы OIRD.
Затем команда изучила способы обратить этот процесс вспять, обработав мышей с передозировкой химическими соединениями, нацеленными на другие рецепторы на тех же нейронах, которые играют роль, противоположную опиоидным рецепторам (активируя их, а не подавляя).
«Мы обнаружили четыре различных химических соединения, которые успешно активировали эти нейроны и вернули частоту дыхания во время OIRD», - сказал первый автор Шицзя Лю, аспирант лаборатории Хань. Выздоровление у мышей, подвергшихся передозировке, было близко к 100%, что удивило команду.
Затем исследователи планируют выяснить, играют ли другие группы клеток также роль в OIRD. Дальнейшие исследования также позволят изучить связь между регуляцией дыхания и восприятием боли в головном мозге, что потенциально откроет дверь для разработки более целенаправленных методов лечения OIRD.
«Мы надеемся объяснить сегрегацию от боли при дыхании на молекулярном уровне или уровне микросхем», - говорит Хан, возглавляющий кафедру развития Pioneer Fund. «Делая это, мы можем попытаться восстановить дыхание, не затрагивая анальгетический эффект опиоидов».
Другими авторами исследования являются Донг-Ир Ким, Тэ Гю О, Джеральд М. Пао, Чон-Хюн Ким, Куо-Фен Ли и Рональд М. Эванс из Salk; Ричард Палмитер из Вашингтонского университета; и Мэтью Р. Бэнгхарт из Калифорнийского университета в Сан-Диего.
