За последнее десятилетие иммунотерапия стала четвертым направлением лечения рака, присоединившись к хирургии, лучевой терапии и химиотерапии. Это одобренное лечение 15 видов рака, включая меланому и некоторые виды лимфом и лейкозов, но оно не эффективно при всех видах рака и не у всех пациентов.
Иммунотерапия использует собственные борющиеся с раком клетки пациента, или Т-клетки, и адаптирует их так, чтобы они лучше справлялись с уничтожением раковых клеток. Т-клетки превосходно выявляют и атакуют опухолевые клетки, но могут истощаться в микроокружении опухоли, где они могут переутомляться и чрезмерно стимулироваться, а опухолевые клетки испытывают недостаток глюкозы и других питательных веществ. Помогая этим клеткам функционировать лучше и жить дольше, можно улучшить реакцию иммунотерапии.
«Истощение Т-клеток было ключевым фактором в предотвращении оптимального ответа на иммунотерапию», — сказал Шикхар Мехротра, доктор философии. соруководитель программы исследований биологии и иммунологии рака и научный директор Центра клеточной терапии Онкологического центра MUSC Hollings.
Исследования в лаборатории Мехротра показывают, что преодоление истощения Т-клеток может улучшить реакцию на два типа иммунотерапии — терапию анти-PD1 и терапию CAR-T.
В недавнем исследовании , опубликованном в Трудах Национальной академии наук , Мехротра и его команда, в которую входил Шилпак Чаттерджи, доктор философии, показали, что истощение Т-клеток ограничивает эффективность терапии против PD1. Эта терапия работает, разоблачая опухолевые клетки, позволяя Т-клеткам видеть их и нацеливаться на них.
Исследование показало, что Т-клетки, экспрессирующие клеточный рецептор CD38, более подвержены истощению. Используя антитело против CD38, исследовательская группа смогла заблокировать CD38 и преодолеть истощение Т-клеток. Затем они показали на мышиной модели, что преодоление истощения Т-клеток путем блокирования CD38 восстанавливает эффективность терапии анти-PD1 против рака. Однако антитело против CD38, которое они использовали в мышиной модели, не подходит для использования на людях.
Чтобы найти способ борьбы с истощением Т-клеток у людей и, в частности, для терапии CAR-T, Мехротра и Чаттерджи разработали и запатентовали цитокиновый «коктейль», который можно использовать для снижения экспрессии CD38 на Т-клетках. При терапии CAR-T собственные иммунные клетки пациента собирают, улучшают для более эффективного обнаружения и борьбы с раковыми клетками , а затем возвращают пациенту.
Хотя обработка этих клеток вне организма делает их более способными бороться с раком, она также истощает их, что затрудняет их длительное выживание в микроокружении опухоли, обедненном питательными веществами. Обработка клеток коктейлем цитокинов, пока они находятся вне организма, не только снижает экспрессию в них CD38, маркера истощения, но также помогает обеспечить их функцию и долговечность, придавая им черты как Th1 (эффектора), так и Th17. (стволовые) клетки.
Клетки Th1 могут вызывать противораковый ответ, но живут недолго, тогда как клетки Th17 имеют большую долговечность, но не способны обеспечить ответ. Сочетание этих двух методов позволяет использовать сильные стороны обоих, создавая Т-клетки, которые живут дольше и могут дать эффективный ответ. Эти клетки также менее склонны зависеть от глюкозы и лучше способны противостоять микроокружению опухоли, лишенному питательных веществ .
Мехротра считает, что коктейль может стать важным ключом к преодолению истощения Т-клеток, обеспечению их долгосрочной эффективности и улучшению реакции на иммунотерапию.
«В клинических условиях мы хотим, чтобы эти Т-клетки были «марафонцами», а не спринтерами в беге на 100 метров», — сказал Мехротра.
В настоящее время коктейль используется в клиническом исследовании фазы 1 CD19 CAR-T-клеток у взрослых пациентов с некоторыми рецидивирующими или рефрактерными В-клеточными видами рака. Это позволяет клеткам продолжать делиться и оставаться стойкими, когда они атакуют окружающую среду опухоли.
На данный момент в исследование были включены два пациента, оба хорошо перенесли лечение и достигли полного ответа, не испытывая каких-либо побочных эффектов, которые обычно связаны с терапией CAR-T-клетками . На основании этих результатов в это исследование, которое сейчас открыто в онкологическом центре Холлингса MUSC, включается вторая группа пациентов.
