Рак - вторая по значимости причина смерти в США. Но в последние годы революционная терапия принесла новую надежду в борьбе с болезнью, ежегодно уносящей жизни почти 600 000 американцев. Т-клеточная терапия с химерным антигенным рецептором (CAR) - это высоко индивидуализированное лечение, при котором борющиеся с раком Т-клетки берутся непосредственно из крови пациента и подвергаются генетическим модификациям для повышения их способности нацеливаться и убивать раковые клетки.
Это лечение лучше всего работает при раковых заболеваниях, передающихся через кровь, таких как лейкемия. До сих пор он не был столь эффективным при применении к солидным опухолям, таким как рак груди и меланома, которые составляют более 80% случаев рака.
Команда студентов-исследователей из Школы инженерии Морка Университета Калифорнии в Витерби, отдела химического машиностроения и материаловедения, обнаружила, как использовать CAR Т-клеточную терапию, чтобы также стимулировать выработку фермента, который может повысить способность Т-клеток атаковать и уничтожить твердые раковые образования.
Работа под руководством к.т.н. Студенты Захари Данн и Юн Цюй были опубликованы в журнале Human Gene Therapy .
«Разработка CAR T-клеток для солидных опухолей - это область активных исследований, в которой еще нет прорыва», - сказал Данн. «Есть признаки надежды на то, что CAR Т-клетки смогут бороться с солидными опухолями, и мы хотели решить эту проблему по-новому».
При CAR Т-клеточной терапии у пациента берут кровь и обрабатывают так, чтобы Т-клетки - клетки, которые играют ключевую роль в иммунном ответе человека в борьбе с патогенами - получают особый ген, называемый CAR, или рецептор химерного антигена, который предназначен для связывания с белком раковой клетки. Исследовательская группа Университета Калифорнии в Витерби использует модифицированную версию человеческого вируса, чтобы вставить убивающий рак ген CAR в Т-клетку.
Данн сказал, что главное преимущество CAR T-клеточной терапии заключается в том, что она часто менее изнурительна для пациента, чем другие методы лечения рака, потому что сконструированные рецепторы терапевтических клеток специально нацелены на внеклеточные маркеры на раковых клетках, а не на здоровые клетки.
«CAR действительно позволяет Т-клетке оттачивать раковые клетки, а также иметь необходимую активацию и стимуляцию, чтобы вызвать ее способность убивать рак. Было показано, что CAR Т-клетки имеют потенциал дольше сохраняться в организме, так что они могут сдерживать рак ". - сказал Данн. «Химиотерапия и облучение нацелены на любую быстро делящуюся клетку, которая может повредить раковые клетки, а также ряд других типов клеток в организме».
Несмотря на эти преимущества, лечение показывает гораздо более низкую эффективность при солидных опухолях, потому что солидный рак создает микросреду, в которой накапливаются иммунодепрессивные вещества, такие как аденозин. Аденозин препятствует тому, чтобы терапия CAR Т-клетками могла вызвать эффективный иммунный ответ против раковых клеток.
Многообещающий новый подход
Именно здесь команда Университета Калифорнии в Витерби применила свое секретное оружие для борьбы с этой иммуносупрессивной средой в опухолях: фермент аденозиндезаминаза или ADA. Данн и его коллеги обнаружили, что, создавая свои CAR T-клетки, которые также выделяют повышенное количество фермента ADA, иммуносупрессивное микроокружение опухоли разрушается, позволяя клеткам, убивающим рак, лучше проникать в опухоль.
«Аденозиндезаминаза расщепляет аденозин на инозин - таким образом, инактивируя его способность блокировать терапию CAR-T-клетками. Мы предсказали, что за счет уменьшения количества аденозина или усиления устойчивости T-клеток к аденозину это повысит эффективность солидных опухолей. CAR Т-клетки, - сказал Данн.
В лаборатории команда увидела многообещающие результаты, когда они сконструировали свои CAR Т-клетки, которые также секретируют фермент ADA, обнаружив, что это эффективно снижает истощение Т-клеток, помогая клеткам сохранять свои способности убивать рак.
Данн сказал, что затем команда перешла к экспериментам in vivo, в которых они изучали рост человеческих раковых клеток у мышей с ослабленным иммунитетом.
«Мы вводили наши CAR T-клетки в качестве терапевтического агента, и мы смогли увидеть, основываясь на росте опухоли, что сверхэкспрессия ADA усиливает способность CAR T-клеток контролировать опухоль» , - сказал Данн.
Это означало, что клетки, убивающие рак, могли проникать в солидные опухоли намного лучше, чем раньше, а также удерживали опухоли под контролем с течением времени.
«Мы действительно увидели повышенную инфильтрацию Т-клеток CAR, сверхэкспрессирующих ADA. Мы также увидели, что в различных органах мышей сверхэкспрессия ADA увеличивала стойкость Т-клеток в их телах, "Сказал Данн.
В настоящее время команда продолжает свои доклинические исследования, чтобы лучше воздействовать на CAR T-клетки для борьбы с различными типами рака.
Данн сказал, что одним из отличительных признаков рака является его геномная нестабильность, так что, блокируя иммуносупрессивный путь рака одним лечением, рак может адаптироваться и подавить этот иммунитет другим путем. Чтобы бороться с этим, команда изучает подход CAR T-клеток, который может блокировать несколько путей одновременно, уменьшая способность рака находить другие способы подавления иммунитета.
«Было бы определенно интересно продвинуться в этой области, чтобы нацелить на солидные опухоли с помощью CAR Т-клеток», - сказал Данн.