Посредством анализа образцов опухолей, собранных с течением времени у пациентов с прогрессирующей меланомой, исследование Ludwig Cancer Research выявило ряд ранее существовавших состояний в опухолях, которые предсказывают, будут ли такие пациенты реагировать на персонализированную иммунотерапию, известную как адоптивная Т-клеточная терапия. ACT) с использованием инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TIL).
Исследование, проведенное под руководством Дэвида Барраса из Людвига Лозанны, Элеоноры Гизони, Джоанны Шиффель, Денарды Дангай Ланити и директора филиала Джорджа Кукоса и опубликованное в журнале Science Immunology , также описывает биомаркеры, которые при дальнейшей проверке могут помочь врачам выбирать пациентов для TIL-ACT. В этой терапии TIL, убивающий раковые клетки , изолируется от пациента, размножается в культуре, а затем реинфузируется пациенту в качестве лечения.
«Учитывая агрессивность прогрессирующей меланомы, потенциальную ценность TIL-ACT для пациентов, которые реагируют на него после неудачной иммунотерапии, блокирующей иммунные контрольные точки, и других доступных линий терапии, невозможно переоценить», — сказал Кукос.
«Вопрос, конечно, в том, кто эти люди, и поскольку экспериментальная терапия в настоящее время приносит пользу лишь небольшой части пациентов, жизненно важно иметь возможность быстро идентифицировать тех, кто вряд ли ответит, чтобы можно было быстро предложить им лечение. альтернативные методы лечения . Наше исследование сделало большой шаг к тому, чтобы сделать это возможным».
Лозаннский филиал Института исследования рака им. Людвига разрабатывает несколько стратегий персонализированной иммунотерапии, начиная от противораковых вакцин и заканчивая персонализированной адоптивной клеточной терапией (ACT) для различных видов рака, включая TIL-ACT.
Чтобы изучить, как опухоли различались у пациентов, которые ответили на лечение, и у других пациентов, исследователи собрали образцы опухолей у пациентов до начала терапии, а затем в различные моменты времени после того, как они прошли лечение TIL-ACT.
Затем они изучили различия между глобальными паттернами экспрессии генов в отдельных раковых и нераковых клетках и провели дополнительный молекулярный анализ клеточных особенностей и, в первую очередь, взаимодействий между клетками в контексте их расположения внутри опухолей.
«Благодаря этому анализу, — объяснил Баррас, — мы обнаружили основную биологию опухолевых клеток и характеристики микроокружения опухоли, которые опосредуют реакцию на АКТ».
Исследователи показывают, что опухоли, которые лучше всего реагировали на TIL-ACT, были теми, которые были наиболее пронизаны мутациями и, следовательно, имели неоантигены, которые, вероятно, будут распознаваться CD8 + (или киллерами) Т-клетками. Кроме того, как и следовало ожидать, Т-клетки-киллеры в этих опухолях находились в состояниях с потенциалом интенсивной противоопухолевой активации.
«Нашим самым важным открытием в этом контексте было то, что опухоли с ранее существовавшими сетями иммунных клеток были наиболее склонны реагировать на TIL-ACT, а пациенты, чьи опухоли содержали такие сети, лучше всего реагировали на терапию», — сказал Дангадж. «Сюда входила пара пациентов, включенных в исследование, чьи опухоли были полностью очищены в результате лечения».
Эти сети состояли из Т-киллеров, тесно связанных с миелоидными клетками — дендритными клетками и макрофагами, — которые «представляют» антигены Т-киллерам, чтобы направлять их к своим целям. Эти клетки также гиперактивируют их, связывая белок, известный как CD28, с TIL, чтобы повысить и поддержать их функциональность и секретировать другие факторы, стимулирующие Т-клетки. Более того, эти миелоидные клетки, как и Т-киллеры, сами находились в активированном состоянии у отзывчивых пациентов.
При изучении образцов опухолей , собранных после лечения , исследователи обнаружили, что успешная терапия TIL-ACT еще больше расширила и активировала эти сети иммунных клеток. Макрофаги дополнительно экспрессируют молекулу под названием CXCL9, которая, вероятно, усиливает стимулирующие взаимодействия с Т-клетками.
Примечательно, что полученные результаты отражают открытия, которые Кукос, Дангадж и коллеги сделали при изучении реакции опухолей яичников на одобренную иммунотерапию, известную как блокада контрольных точек PD-1.
«Помимо ценности улучшенной стратификации пациентов, наши открытия в области клеточной и молекулярной биологии опухолей, которые реагируют на TIL-ACT, могут помочь нам разработать стратегии лечения, чтобы «подготовить» пациентов к реакции на эту терапию», — сказал Кукос. «Это очень интересная возможность, и мы стремимся ее реализовать».
