Типичная работа протеасомы, утилизации мусора в клетке, заключается в измельчении белков на более мелкие кусочки и переработке некоторых из этих кусочков и частей. По большей части это все еще так, но исследователи из Университета Джонса Хопкинса, изучающие нервные клетки, выращенные в лаборатории и на мышах, говорят, что роль протеасомы может выходить далеко за рамки этого.
Его дополнительная роль, по мнению исследователей, может перейти от сортировки мусора к передаче сигналов в нейронах ганглиев дорсальных корешков — клетках, которые передают сенсорные сигналы от нервных клеток, расположенных близко к коже, в центральную нервную систему .
Результаты их экспериментов, опубликованные 12 апреля в журнале Cell Reports , показывают, что протеасомы могут помочь этим специализированным нейронам чувствовать окружающую среду, посылать сигналы друг другу и потенциально различать ощущение боли и зуда. Это открытие может помочь ученым лучше понять эти сенсорные процессы. и новые цели для лечения боли и других сенсорных проблем.
«Нейроны живут рядом друг с другом в течение длительного времени, и им нужны способы общаться друг с другом о том, что они делают и кто они», — говорит Сет С. Марголис, доктор философии, доцент кафедры биологической химии в Университете. Медицинский факультет Университета Джонса Хопкинса. «Протеасомы в мембране нейронов могут помочь клеткам точно настроить этот процесс передачи сообщений».
«Протеасомы сложнее, чем кажутся», — говорит Марголис. Он и его коллеги впервые обнаружили протеасомы в плазматических мембранах нейронов центральной нервной системы у мышей в 2017 году , которые они назвали протеасомами нейрональных мембран, и продолжили изучать, как эти специальные протеасомы способствуют обмену сообщениями или перекрестным помехам между нейронами.
В то время внимание Марголиса было сосредоточено на центральной нервной системе, охватывающей головной и спинной мозг. Но позже он сотрудничал с нейробиологом Эриком Вильялоном Ландеросом, доктором философии, научным сотрудником лаборатории Марголиса в Университете Джонса Хопкинса, чья работа сосредоточена на периферической нервной системе , сети нейронов, проходящей через остальную часть тела, ближе к периферической нервной системе. кожа, улавливающая сенсорную информацию из окружающей среды.
Марголис и Вильялон Ландерос задавались вопросом, можно ли обнаружить протеасомы в периферических нейронах, и если да, то что они могут делать.
Используя мышиные антитела, которые прикрепляются к протеасомам, и другие методы, исследователи обнаружили протеасомы на поверхности нейронов спинного мозга , ганглиев дорсальных корешков, седалищного нерва и периферических нервов, иннервирующих кожу.
Исследователям также удалось обнаружить протеасомы в периферических нейронах того же типа, выращенных в чашках с лабораторными культурами.
Графическая абстракция. Фото: Cell Reports (2024). DOI: 10.1016/j.celrep.2024.114058
Чтобы понять функцию протеасомы в периферических сенсорных нейронах, исследователи дали мышам биотин-эпоксомицин, ингибитор протеасом, непроницаемых для клеточных мембран, который блокирует функцию протеасом нейрональных мембран. Затем они провели классические сенсорные тесты.
Исследователи обнаружили, что мыши, которым вводили препарат биотин-эпоксомицин, блокирующий протеасомы, на одной стороне тела, реагировали на сенсорные тесты на 25-50% медленнее, чем на другой стороне.
«Это говорит о том, что мембранные протеасомы важны для ощущения, и они должны способствовать этому на сигнальном уровне», — говорит Марголис.
Исследователи использовали технологию секвенирования отдельных клеток, чтобы определить, что мембранные протеасомы экспрессируются в субпопуляции нейронов, участвующих в ощущении зуда и известных своей чувствительностью к гистамину, соединению иммунной системы, которое запускает реакцию животного (включая человека) на аллергены.
В лабораторных культуральных чашках исследователи стимулировали как связанные, так и не связанные с зудом нейроны и блокировали их мембранные протеасомы с помощью биотин-эпоксомицина. Это привело к изменению активности во всех клетках.
«Блокирование протеасом, по-видимому, оказывает модулирующий активность эффект на все клетки, несмотря на то, что они экспрессируются в субпопуляции, что позволяет предположить, что протеасомы способствуют своего рода перекрестному общению между этими клетками», — говорит Марголис.
Блокаторы протеасом, в том числе препарат под названием Velcade, в настоящее время используются для лечения некоторых типов рака.
Вильялон Ландерос и Марголис планируют продолжить совместную работу, чтобы определить, как протеасомы мембран нейронов функционируют в сенсорных нейронах и при ощущении боли и зуда. «Мы хотим посмотреть, сможем ли мы манипулировать протеасомами нейрональных мембран, чтобы добиться другого результата в отношении боли и зуда», — говорит Вильялон Ландерос.
Дополнительные ученые, внесшие свой вклад в исследование, - Сэмюэл Хо, Тейлор Черч, Анна Бреннан, Фуля Тюркер, Майкл Деланной и Майкл Катерина из Университета Джонса Хопкинса.