В клетках с синдромом Дауна нарушения всего генома имитируют состояние, подобное старению.

Новое исследование показывает, что при синдроме Дауна третья копия хромосомы 21 вызывает реорганизацию трехмерной конфигурации всего генома в ключевом типе клеток развивающегося мозга. Возникающие в результате нарушения транскрипции генов и функции клеток настолько похожи на те, которые наблюдаются при клеточном старении или старении, что ученые, проводившие исследование, обнаружили, что они могут использовать препараты против старения, чтобы скорректировать их в клеточных культурах.

Таким образом, исследование, опубликованное в журнале Cell Stem Cell , устанавливает, что старение является потенциально целевым механизмом для будущего лечения синдрома Дауна , сказал Хируй Мехарена, новый доцент Калифорнийского университета в Сан-Диего, который руководил работой в качестве старшего научного сотрудника Алана Даун. Центр синдрома в Массачусетском технологическом институте.

«Существует специфичное для клеточного типа нарушение всего генома, которое не зависит от ответа на дозу гена», — сказал Мехарена. «Это явление очень похоже на то, что наблюдается при старении. Это говорит о том, что чрезмерное старение в развивающемся мозге, вызванное третьей копией хромосомы 21, может быть ключевой причиной аномалий развития нервной системы, наблюдаемых при синдроме Дауна».

По словам старшего автора Ли-Хуэй Цай, вывод исследования о том, что нервные клетки -предшественники (NPC), которые развиваются в основные клетки мозга, включая нейроны, имеют стареющий характер, является замечательным и новым, но это подтверждается обширной работой команды по выяснению основной механизм эффектов аномального числа хромосом или анеуполоидии в ядрах клеток.

«Это исследование иллюстрирует важность постановки фундаментальных вопросов о механизмах, лежащих в основе неврологических расстройств», — сказал Цай, профессор неврологии Пикауэра, директор Центра Алана и Института обучения и памяти Пикауэра в Массачусетском технологическом институте. «Мы не начинали эту работу, ожидая увидеть старение как трансляционно значимую особенность синдрома Дауна, но данные появились в результате вопроса о том, как наличие дополнительной хромосомы влияет на архитектуру всех хромосом клетки во время развития».

Общегеномные изменения

Мехарена и соавторы провели годы, измеряя различия между культурами клеток человека , которые отличались только наличием у них третьей копии хромосомы 21. Стволовые клетки, полученные от добровольцев, культивировали для превращения в NPC. Как в стволовых клетках, так и в NPC команда изучила трехмерную архитектуру хромосом, несколько показателей структуры и взаимодействия ДНК, доступность и транскрипцию генов, а также экспрессию генов. Они также рассмотрели последствия различий в экспрессии генов для важных функций этих развивающихся клеток, например, насколько хорошо они размножались и мигрировали в трехмерных культурах ткани мозга. Стволовые клетки особо не отличались, но на NPC существенно влияла третья копия хромосомы 21.

В целом картина, возникшая в NPC, заключалась в том, что присутствие третьей копии заставляет все остальные хромосомы сжиматься внутрь, мало чем отличаясь от того, когда люди в переполненном лифте должны сузить свою позицию, когда еще один человек втискивается внутрь. Основные эффекты этого " «хромосомная интроверсия», тщательно подсчитанная в исследовании, заключается в большем количестве генетических взаимодействий внутри каждой хромосомы и меньшем количестве взаимодействий между ними. Эти изменения и различия в конформации ДНК в клеточном ядре приводят к изменениям в том, как гены транскрибируются и, следовательно, экспрессируются, вызывая важные различия в функциях клеток , которые влияют на развитие мозга.