Исследование, проведенное группой Дидье Троно из EPFL, выявило решающую тактику выживания, используемую раковыми клетками. Ученые определили группу белков, известных как «белки цинковых пальцев KRAB» (KZFP), которые помогают раковым клеткам сохранять генетическую стабильность и избегать обнаружения иммунной системой. Исследование опубликовано в журнале Cancer Research .
KZFP действуют как менеджеры внутри наших клеток, помогая контролировать, какие части нашей ДНК включены или выключены. Например, некоторые KZFP взаимодействуют с мобильными элементами — повторяющимися последовательностями ДНК, составляющими более половины генома человека.
TE потенциально могут вызвать генетическую нестабильность, если их не остановить, что делает их угрозой для целостности клеток и иммунного обнаружения. KZFPs играют решающую роль в репрессии TE, обеспечивая их молчащее состояние внутри гетерохроматина, тем самым сохраняя стабильность генома.
Новое исследование, проведенное Филипе Мартинсом, ученым из группы Троно, выявляет корреляцию между подмножеством специфичных для приматов KZFP и прогнозом диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы. Исследователи использовали передовые методы культивирования клеток, генетические манипуляции с помощью коротких шпилечных РНК (shRNA) и передовые методы геномного профилирования, чтобы наблюдать эффекты истощения двух специфических KZFP в опухолевых клетках различных типов рака, включая диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому.
Два белка, которые подлежат истощению, известны как ZNF587 и ZNF417. Они были выбраны потому, что связаны с плохим прогнозом при диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме, но они также нацелены на эволюционно недавние мобильные элементы , которые участвуют в стабильности генома и механизмах уклонения от иммунитета в раковых клетках .
Истощение ZNF587 и ZNF417 в клетках диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы привело к значительным нарушениям клеточных процессов. Потеря этих белков привела к перераспределению гетерохроматина, что создало репликативный стресс — состояние, при котором репликация ДНК затрудняется, что может замедлить или остановить деление клеток.
Этот стресс вызвал воспалительную реакцию и усилил распознавание раковых клеток иммунной системой — он, по сути, разоблачил их и сделал видимыми для иммунной системы. Фактически, раковые клетки демонстрируют более разнообразные неоантигены, что приводит к повышенной восприимчивости к иммунным атакам.
«Наше исследование показывает, что регуляция TE и поддержание гетерохроматина с помощью KZFP важны также и при раке, что позволило нам раскрыть новые функции KZFP, которые ранее упускались из виду в исследованиях рака из-за их молодого эволюционного возраста и предполагаемой избыточности», — объясняет Дидье Троно.
Он добавляет: «Три четверти генов KZFP ограничены приматами, что бросает вызов общепринятому мнению о том, что чем более консервативен белок, тем более важным он должен быть для развития рака. Наши результаты показывают, что KZFP не только регулируют экспрессию генов , но и участвуют в репликации ДНК и стабильности генома, что может влиять на генетическое разнообразие и возникновение субклональных популяций раковых клеток, играя, таким образом, проонкогенную роль».
«Это повреждение ДНК и «вирусная мимикрия» TE из-за их активации привели к активации внутренних воспалительных путей клеток, способствующих иммунному отторжению in vitro», — добавляет Филипе Мартинс. «Эти явления до сих пор наблюдались только при использовании химиотерапевтических агентов или при истощении клеточных ферментов. Следовательно, воздействие на факторы транскрипции обещает потенциальный иммуногенный эффект, подобный химиотерапии».
Результаты показывают, что раковые клетки могут использовать эти белки, чтобы ограничить их видимость для иммунного надзора. «Это настоящий концептуальный прорыв», — говорит Троно. «Мобильные элементы, которые большинство рассматривают только как генетическую угрозу, оказались стражами против потери эпигенетического контроля, а их регуляторы KZFPs были разрушены раковыми клетками, чтобы избежать этого надзора».
Результаты также подчеркивают потенциальные новые цели для терапии диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы. «Это открытие сразу указывает на новые терапевтические возможности для лечения этого заболевания», — говорит Троно. «Это направление исследований, для которого мы в настоящее время собираем средства для большого консорциума, включающего несколько групп из EPFL, а также других из Стэнфорда, Института Кюри, Корнелла, Института Ван Андела и лондонского Института Барта, и мы также работаю над запуском стартапа».
