Использование вируса для преднамеренной мутации генов, которые производят белки, вызывающие рак, может пролить свет на устойчивость, которая неизбежно развивается к лекарствам от рака, которые нацелены на них, предполагает новое исследование, проведенное учеными Юго-Западного Университета. Результаты, опубликованные в Интернете в журнале Cancer Research , могут помочь исследователям в разработке лекарств, которые обходят резистентность, проверяют новые лекарственные мишени или лучше понимают взаимодействие между лекарствами и их белками-мишенями.
«Мы считаем, что этот подход будет очень полезным инструментом в борьбе с терапевтической резистентностью рака и может иметь потенциал во многих других областях разработки лекарств», — сказал руководитель исследования Ральф Киттлер, доктор философии, доцент кафедры фармакологии в Центр развития человека Юджина Макдермотта и Центр комплексного лечения рака им. Гарольда К. Симмонса. Доктор Киттлер руководил исследованием вместе с Джоном Д. Минной, доктором медицины, профессором внутренней медицины и фармакологии, директором Центра терапевтических онкологических исследований Хамона и членом онкологического центра Симмонса.
Таргетная терапия представляет собой серьезный прогресс в лечении рака нескольких типов опухолей, включая лекарства, которые специфически изменяют функцию онкопротеинов, которые заставляют опухоли расти и распространяться. Часто это пероральные препараты с низкой токсичностью, которые облегчают симптомы и продлевают выживаемость. Однако, объяснил д-р Киттлер, эти препараты имеют заметный недостаток: они теряют эффективность со временем, поскольку опухоли становятся устойчивыми, потому что гены, ответственные за целевые онкобелки, неизбежно мутируют, производя белки, которые больше не связывают лекарства. Например, пациенты с немелкоклеточным раком легкого.часто лечатся лекарствами, которые ингибируют белок, известный как рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), обеспечивая большую клиническую пользу; К сожалению, у большинства этих опухолей устойчивость к лечению развивается примерно в течение года. Этот ответ привел к созданию версий таких нацеленных на EGFR препаратов второго, третьего и даже четвертого поколений, пытающихся преодолеть эту устойчивость.
Хотя существуют методы для прогнозирования мутаций, которые будут развиваться в генах-мишенях рака — важный шаг на пути к разработке лекарств, которые могут атаковать полученные мутантные белки — эти методы громоздки, дороги, требуют много времени или могут предсказать только ограниченный тип мутации, известный как — точечная мутация , — объяснил доктор Киттлер.
В поисках лучшего способа прогнозирования терапевтической резистентности исследователи разработали метод, который они назвали LentiMutate. Этот подход основан на классе вирусов, называемых лентивирусами, которые вызывают мутации. В отличие от человеческих клеток и многих других вирусов, лентивирусы берут РНК и превращают ее в ДНК, заражая при этом свои клетки-мишени, чтобы в конечном итоге продуцировать белки; однако этот процесс по своей природе подвержен ошибкам, приводя к ошибкам мутантов в результирующей ДНК.
Работая с лентивирусом, созданным, чтобы сделать его еще более подверженным ошибкам, доктор Киттлер и его коллеги использовали вектор для вставки РНК EGFR в клетки человека, заставляя клетки производить мутантные версии этого белка. Затем они дозировали клетки обычно используемым ингибитором EGFR, называемым гефитинибом, для поиска устойчивых клеток. Последовательно секвенировав введенный единственный ген в устойчивых клетках , исследователи смогли идентифицировать несколько мутаций, которые сделали EGFR устойчивым к гефитинибу, препарату первого поколения против EGFR, включая те, которые ранее были выявлены у людей.
Дальнейшие эксперименты показали, что LentiMutate смог идентифицировать мутации, которые придали устойчивость к препарату четвертого поколения против EGFR осимертинибу, который в настоящее время является стандартом лечения немелкоклеточного рака легких с мутантным EGFR. Этот подход также выявил мутации, которые вызывают устойчивость к иматинибу, лекарству, нацеленному на белок BCR-ABL1, который вызывает хронический миелогенный лейкоз, и AMG 510, лекарству, нацеленному на конкретную мутантную форму белка KRAS, которая управляет немелкоклеточными клетками. рак легких.
Доктор Киттлер отметил, что идентификация этих мутаций с помощью LentiMutate может значительно ускорить процесс разработки новых лекарств, которые могут связываться с устойчивыми к лекарствам мутантными белками, так что это займет недели, а не годы. LentiMutate также можно использовать по-разному при разработке лекарств: для подтверждения того, что новые лекарства действуют на целевой белок, а не на другой, чтобы помочь исследователям лучше понять, как лекарства взаимодействуют со своими мишенями, или для разработки новых типов. лекарств от множества других заболеваний, помимо рака.
«Прецизионная медицина, основанная на секвенировании опухоли пациента с целью определения конкретных белков, нацеленных на терапию, произвела революцию в лечении рака. Однако нам нужно, чтобы пациенты были излечены, а не просто получали пользу от такой целевой терапии в течение 10-15 месяцев», — сказал доктор Минна. . «Для этого нам нужно иметь дело с мутациями лекарственной устойчивости, в том числе путем разработки новых лекарств, и LentiMutate дает нам важный новый инструмент в нашем исследовательском арсенале, который поможет решить эту насущную проблему».
Другие исследователи UTSW, которые внесли свой вклад в это исследование, включают Пол Йенералл, Рахул К. Коллипара, Кимберли Авила, Майкл Пейтон, Ян Лю и Кеннет Д. Вестовер.
В заявке на патент LentiMutate указаны Йенералл, доктор Минна и доктор Киттлер как изобретатели. Доктор Минна получает лицензионные отчисления от Национального института рака и Юго-западного штата Юго-Запад за клеточные линии.
