Команда ученых раскрыла молекулярный механизм, лежащий в основе одной из причин колоректального рака и цели лечения.
Путь передачи сигналов Wnt - это путь передачи сигналов клеток, который способствует пролиферации клеток и необходим для развития и оптимального функционирования клеток и тканей многих организмов. Многие молекулы участвуют в регуляции этого пути; мутация в молекулах может привести к раку . RNF43 - такая молекула, белок, который находится в клеточной мембране стволовых клеток кишечника (ISC). Он функционирует как негативный регулятор пути передачи сигналов Wnt, а мутации RNF43 обычно обнаруживаются при колоректальном раке. Однако механизмы, с помощью которых мутации RNF43 вызывают рак, полностью не выяснены.
В ходе обширной серии экспериментов группа ученых, в том числе Тадасукэ Цукияма с медицинского факультета Университета Хоккайдо, описала молекулярный механизм, с помощью которого мутации в одном сайте RNF43 вызывают рак, а также описали потенциальный метод лечения этих заболеваний. раки. Их выводы были опубликованы в журнале Nature Communications .
Сначала они идентифицировали точную область RNF43, в которой мутации приводят к активации передачи сигналов Wnt. В ходе экспериментов с индуцированными мутациями они обнаружили, что некоторые сериновые остатки в RNF43 должны быть модифицированы фосфатом (фосфорилированы), чтобы стать функциональными. Мутации, блокирующие фосфорилирование в RNF43, приводят к раку. Они разработали мутанты RNF43, которые обладали свойствами, подобными фосфорилированному RNF43. Эти мутанты сохранили свою функцию, что подтверждает их гипотезу.
Нормальный RNF43 действует как опухолевый супрессор при активации добавлением фосфатных групп (фосфорилирование), тогда как мутантный RNF43 не может быть фосфорилирован из-за онкогенных мутаций. (Тадасукэ Цукияма и др., Nature Communications, 15 сентября 2020 г.) Фото: Тадасукэ Цукияма и др., Nature Communications, 15 сентября 2020 г.
В нормальной клетке RNF43 негативно регулирует путь передачи сигналов Wnt, инициируя деградацию рецептора для Wnt. Когда RNF43 мутирует в онкогенный RNF43, он больше не может подавлять передачу сигналов Wnt. Кроме того, группа обнаружила, что онкогенный RNF43 взаимодействует с активным Ras, другим онкогеном, для индукции опухолей. Это было подтверждено на моделях мышей, а также в клеточных экспериментах. На основе этой информации ученые проанализировали данные о колоректальном раке, собранные из Атласа генома рака (TCGA), и определили, что мутантный RNF43 работает с Ras, чтобы вызвать онкогенез у людей. Интересно, что другие эксперименты группы показали, что дальнейшая экспрессия онкогенного RNF43 была вызвана положительной обратной связью сигнального пути Wnt., который усиливает подавляющую роль RNF43 в противораковом гене p53.
Отдельным вопросом, который задавали ученые, была роль нормального и мутантного RNF43 у других видов. В экспериментах, проведенных на эмбрионах рыбок данио и моделях кишечных органоидов мышей, они продемонстрировали, что фосфорегуляция RNF43 играет ключевую роль в морфогенезе и поддержании ISC, подтверждая консервативную роль этой регуляции.
