В наших телах бушует микроскопическая битва, поскольку наши клетки постоянно отбиваются от захватчиков через нашу иммунную систему: сложную систему клеток и белков, предназначенную для защиты нас от вредных патогенов. Одним из его центральных компонентов является фермент циклическая GMP-AMP-синтаза (cGAS), который действует как дозорный, обнаруживая чужеродную ДНК и инициируя иммунный ответ.
Однако иммунная система требует точной регуляции, чтобы предотвратить ошибочное нападение cGAS на собственные ткани организма, что приводит к аутоиммунным расстройствам , от которых сейчас страдают около 10% населения мира.
Предыдущие исследования немного раскрыли, как это происходит. Во время деления клетки — митоза — мембрана, защищающая ядро клетки, ядерная оболочка , разрушается, и cGAS быстро перемещается в ядро. Там он прикрепляется к нуклеосомам — основной структурной единице упаковки ДНК в клетке — и покрывается другим белком, называемым BAF.
Все это гарантирует, что cGAS останется неактивным и зафиксированным на месте и не будет ошибочно взаимодействовать с собственной ДНК клетки. Он представляет собой сложный баланс между иммунной готовностью и защитой целостности генома клетки. Вопрос в том, как клетка координирует это с другими своими повседневными функциями?
Новое исследование группы Андреа Аблассер из EPFL проливает свет на то, как регулируется cGAS, особенно во время критической фазы деления клеток, известной как митоз. Исследование опубликовано в журнале Nature .
Команда использовала передовые методы визуализации и молекулярные методы, чтобы наблюдать, как cGAS избирательно расщепляется в ядре, предотвращая его ошибочную реакцию на собственную ДНК клетки.
Они обнаружили, что этот процесс опосредован белковым комплексом , известным как CRL5-SPSB3, который распознает специфический мотив в cGAS и помечает его в ядре для разрушения. Используя структурную биологию , биохимию и клеточную биологию , исследователи визуализировали взаимодействие между cGAS и белковым комплексом на атомном уровне.
В частности, CRL5-SPSB3 добавляет к cGAS белок под названием убиквитин. Убиквитин, как следует из названия, встречается повсеместно в эукариотических клетках, и одна из его функций — отмечать смерть других белков. Повсеместное распространение cGAS также означает его уничтожение, эффективно деактивируя стражу, как только угроза захватчика будет нейтрализована.
Выясняя структуру комплекса cGAS-SPSB3, исследование показывает, как cGAS регулируется в ядре клеток, подчеркивая сложность регуляторных сетей иммунной системы.
Последствия также выходят за рамки фундаментальной науки, позволяя ученым исследовать новые стратегии лечения заболеваний, при которых иммунная система либо сверхактивна, например, при аутоиммунных заболеваниях, либо недостаточно активна, как в случае хронических инфекций или рака. Например, модуляция активности cGAS потенциально может повысить эффективность иммунотерапии рака или предоставить новые подходы к предотвращению аутоиммунных заболеваний.
